Desbloqueo de terapias multidimensionales contra el cáncer mediante la ciencia de datos geométricos

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8255 (2023) Citar este artículo

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Los enfoques personalizados para la terapia del cáncer implican principalmente la identificación de las subpoblaciones de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de los medicamentos dirigidos. Tal estratificación ha llevado a una plétora de diseños de ensayos clínicos que a menudo son demasiado complejos debido a la necesidad de incorporar biomarcadores y tipos de tejidos. Se han desarrollado muchos métodos estadísticos para abordar estos problemas; sin embargo, en el momento en que dicha metodología esté disponible, la investigación en cáncer se ha enfrentado a nuevos desafíos y, por lo tanto, para evitar ponerse al día, es necesario desarrollar nuevas herramientas analíticas al mismo tiempo. Uno de los desafíos a los que se enfrenta la terapia contra el cáncer es dirigirse de forma eficaz y adecuada a múltiples terapias para poblaciones de pacientes sensibles en función de un panel de biomarcadores en múltiples tipos de cáncer y diseños de ensayos futuros coincidentes. Presentamos métodos geométricos novedosos (teoría matemática de hipersuperficies) para visualizar datos terapéuticos contra el cáncer complejos como multidimensionales, así como la representación geométrica del espacio de diseño de ensayos oncológicos en dimensiones más altas. Las hipersuperficies se utilizan para describir protocolos maestros, con aplicación a un ejemplo específico de un diseño de prueba de canasta para melanoma y, por lo tanto, configuran un marco para incorporar más datos multiómicos como terapias multidimensionales.

Las terapias modernas contra el cáncer basadas en mutaciones conductoras observadas en el ADN han cambiado el objetivo de simplemente encontrar un fármaco o terapia superior al estándar de atención existente para todos los pacientes, a un paradigma en el que las terapias dirigidas se ofrecen a una subpoblación específica de pacientes con mayor probabilidad. beneficiarse. Tal panorama de 'medicina personalizada' ha sido plausible en gran parte debido a las mutaciones que no solo son responsables del crecimiento del tumor, sino que también forman objetivos para el mecanismo de acción del fármaco contra el cáncer, lo que guía las decisiones de tratamiento. Por ejemplo, Vemurafenib se dirige a la mutación BRAF en el melanoma avanzado, Trastuzumab se dirige a Her2 en el cáncer de mama y Crizotinib se dirige a la mutación ALK en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, entre otros. Los pacientes son examinados para determinar la presencia o ausencia de la mutación de interés y, en consecuencia, se les asigna una firma de 'biomarcador'. Algunos biomarcadores rastrean cómo evoluciona el cáncer en un individuo y, por lo tanto, ayudan en el pronóstico de la enfermedad, otros predicen si el individuo con un biomarcador positivo responderá favorablemente a una intervención, y algunos pueden desempeñar ambos roles. Estos desarrollos fundamentales en la genómica del cáncer han dado lugar a un aumento de nuevos enfoques de diseño de ensayos clínicos guiados por biomarcadores en toda la línea de desarrollo de fármacos1,2,3. Sin embargo, en los ensayos clínicos, a medida que avanzamos de "datos pequeños" a datos de biomarcadores de alta dimensión, la necesidad de comprender su forma y estructura constituye una brecha de investigación clave en la literatura para la cual se necesitan técnicas de visualización adecuadas.

Cuando las opciones de tratamiento experimental dependen de uno o más biomarcadores dentro de un solo tipo de cáncer, se pueden evaluar varios tratamientos en paralelo en lo que se denomina un ensayo general4,5. Los subestudios, que a menudo son aleatorios, pueden ser comparaciones de dos brazos o comparaciones de múltiples brazos de varios fármacos dentro de cada subestudio. Se han propuesto nuevos enfoques de ensayos de cáncer llamados diseños de ensayos de canasta para permitir el estudio eficiente de una nueva terapia dirigida a una mutación particular que puede estar presente en múltiples tipos de tumores6,7,8. En un ensayo combinado, los pacientes con una mutación común se reclutan de poblaciones con diferentes tipos de tumores y pueden, en función del préstamo de información entre tipos de tumores, ser más eficientes que los estudios separados. El efecto del tratamiento experimental puede entonces evaluarse tanto en todo el grupo reclutado como en los tipos de tumores individuales. Los ensayos más complejos en los que los pacientes reclutados tienen diferentes tipos de tumores, así como diferentes mutaciones, son los llamados ensayos de matriz9, que incluyen tanto ensayos de cesta como de paraguas como casos especiales.

Sin embargo, en el cáncer, debido a la gran cantidad de tipos de tumores y mutaciones, los datos recopilados al final de un estudio clínico ya no serán pequeños sino potencialmente grandes y multidimensionales y, por lo tanto, las técnicas estadísticas estándar podrían tener un uso limitado. Hay un esfuerzo continuo en la comunidad para aprovechar las técnicas de aprendizaje automático e inteligencia artificial para sintetizar conjuntos de datos y algoritmos de clasificación. Sin embargo, estos métodos contribuyen poco a nuestra comprensión de los datos que se componen de múltiples dimensiones dado que ya estamos lidiando con múltiples mutaciones, múltiples tipos de tumores y múltiples tratamientos. Y esto es solo la punta del iceberg. Las mutaciones no son las únicas aberraciones moleculares que se sabe que desempeñan un papel clave en el pronóstico y la predicción del tratamiento, existen varios otros dominios del cáncer, a saber, el epigenoma, el transcriptoma, el proteoma y el metaboloma, todos los cuales producen datos valiosos y utilizan una variedad de Las tecnologías de secuenciación permiten medir la expresión y la activación de los genes, y los diferentes niveles de proteínas en las líneas celulares, lo que permite la diferenciación de la sangre en células normales y cancerosas. Es inminente que una desviación de las definiciones genómicas simplistas de objetivos moleculares implique datos multiómicos para identificar nuevos objetivos farmacológicos y, por lo tanto, nuevos candidatos terapéuticos10,11. Entonces, ¿cómo se hace frente a estas dimensiones adicionales cuando nuestras habilidades de navegación de dimensiones para los ensayos de matriz en sí son algo limitadas? Esto motiva nuestro objetivo de visualizar y representar datos multiómicos como multidimensionales, así como la visualización del espacio de diseño de prueba asociado.

Tomamos un enfoque matemático para abordar el problema anterior y creemos que la forma más intuitiva de comprender la estructura de los conjuntos de datos multidimensionales es usar Geometría. En este trabajo, sentamos las bases de una serie de próximas investigaciones geométricas novedosas para la terapéutica del cáncer al proporcionar una representación geométrica de protocolos maestros que facilita la navegación entre múltiples dimensiones. Nuestra hipótesis es que el espacio de diseño de un protocolo maestro es una hipersuperficie (hiperesfera o hipercubo) con proyecciones en subespacios integrados de dimensiones inferiores.

La geometría es un tema antiguo y la ciencia de datos tampoco es nueva. Lo que es único es su confluencia. Por geometría se piensa en el estudio de conceptos matemáticos visuales como la línea, el círculo, las curvas, etc. para demostrar las relaciones utilizadas para resolver problemas matemáticos más complejos. La geometría, sin embargo, es práctica en esencia, ya que se esfuerza por resolver problemas del mundo real, por ejemplo, en el campo de la óptica, el cálculo de trayectorias de cohetes, etc. y, por lo tanto, está profundamente entrelazada con la ingeniería. La ciencia de datos, por otro lado, es una rama de las matemáticas aplicadas que se ocupa de los datos numéricos. Estas son variables que toman la forma de características (a través del refinamiento, la selección y el procesamiento) y variables objetivo, con el objetivo de encontrar alguna cantidad desconocida utilizando datos conocidos de manera metódica y lógica. Tal mentalidad tiene paralelos en la geometría que ayudaron a las personas a construir pirámides y lograr varias hazañas arquitectónicas, las mismas que forjaron muchos algoritmos modernos en el aprendizaje automático. La geometría, a través del estudio de formas, proporciones y relaciones, es clave para ayudar a visualizar ciertos problemas de análisis de datos que de otro modo podrían ser incomprensibles.

De hecho, la geometría proporciona la herramienta matemática adecuada para comprender las características estructurales de conjuntos de datos multidimensionales complejos12,13. En particular, el estudio de 'espacios topológicos' o 'variedades' (término matemático para espacios euclidianos) con subespacios incrustados de dimensiones más bajas se capturan en objetos geométricos conocidos como 'Hipersuperficies'14,15. A medida que uno construye el espacio de diseño clínico desde la configuración tradicional de tratamientos dirigidos a clasificadores de enfermedades (bidimensionales) hasta tratamientos dirigidos adicionalmente a biomarcadores (tridimensionales), existe una incorporación natural de n-dimensionales en n + 1 dimensiones del espacio euclidiano que crea hipersuperficies. las herramientas matemáticas preferidas.

Matemáticamente, una hipersuperficie se define como una variedad n-dimensional incrustada en el espacio dimensional euclidiano (n + 1) ambiental \({\mathbb{R}}\)n+1 de números enteros con valores reales. Incluso el caso trivial de n = 0 será una variedad de dimensión 0 en \({\mathbb{R}}\) (o hipersuperficie de dimensión 0), por ejemplo, el límite de un segmento de línea, es decir, un par de puntos en cada extremo , que puede llamarse 0-esfera o 0-cubo (Fig. 1a). Para n = 1, es decir, variedad unidimensional en \({\mathbb{R}}\)2 (o hipersuperficie unidimensional) uno tiene y = f(x) como una función de un solo valor de 1 variable real. Pensando en una curva en un plano bidimensional, los ejemplos incluyen la esfera 1 definida como el límite de un disco que es un círculo de cierto radio; el 1-cubo definido como un límite de una matriz de segmentos de línea que podría ser un cuadrado o un rectángulo (Fig. 1b). De manera similar, n = 2 es una variedad bidimensional en \({\mathbb{R}}\)3 (o hipersuperficie bidimensional) con y = f(x1,x2) como el hiperplano más familiar o informalmente como el gráfico de contorno . Los ejemplos incluyen la 2-esfera definida como el límite de una bola ordinaria, es decir, la superficie de una esfera 3D ordinaria, o un 2-cubo como el límite de una matriz 3D de segmentos de línea, es decir, una red (Fig. 1c). Para n = 3, y = f(x1,x2,x3), es decir, una variedad tridimensional en \({\mathbb{R}}\)4 (o hipersuperficie tridimensional) siendo ejemplos las 3 esferas definidas como límite de una bola de 4, es decir, una esfera 3D ordinaria o un cubo de 3 definido como límite de un cubo de 4, es decir, un cubo ordinario (Fig. 1d).

Ejemplos de hipersuperficies. (a) n = 0 representa una esfera 0 o un cubo 0 con el límite de la línea siendo el par de puntos {c − r, c + r}, (b) n = 1 representado por una esfera 1 (límite de un disco) o 1 cubo, (c) n = 2 es un hiperplano que puede ser de 2 esferas (superficie de una esfera 3D ordinaria) o de 2 cubos (neto de una matriz 3D), y (d) n = 3 es una hipersuperficie que puede ser una 3 esferas (una esfera 3D ordinaria, no solo la superficie, de una 4 esferas llamada Gloma) o un cubo 3 (un cubo ordinario, no solo la red, de un 4- cubo llamado Tesseract).

Genéricamente, por lo tanto, un n-cubo forma el límite de un hipercubo (n + 1)-dimensional (es decir, un cubo de dimensión inferior incrustado en un cubo de dimensión superior). Se puede pasar del espacio de n-esferas al de n-cubos utilizando proyecciones estereográficas bien definidas14. Tales proyecciones facilitan la reducción de una hipersuperficie (n + 1) a una hipersuperficie n, brindan un marco natural para capturar múltiples dimensiones y, por lo tanto, también la representación estructural de datos de ensayos clínicos multidimensionales estratificados frente a 'protocolos maestros' que comprenden múltiples tipos de tumores, múltiples mutaciones y múltiples fármacos16,17,18. Proponemos que el espacio de diseño de un protocolo maestro es una hipersuperficie (hiperesfera o hipercubo) donde los diseños de prueba de Basket y Umbrella emergen como subespacios a través de proyecciones de tales hipersuperficies. Para establecer la representación geométrica de los protocolos maestros, consideramos el cubo de 3 (límite de un cubo de 4) que es un cubo común que se puede considerar como un 'Múltiple maestro' (es decir, el espacio de diseño de un protocolo maestro ) con las tres dimensiones diferentes que representan (Fig. 2a)

junto con ejemplos de las dimensiones B y C dadas para terapias dirigidas contra el cáncer (Fig. 2b).

Colectores Maestros. (a) Las 3 dimensiones de un protocolo maestro para un área de enfermedad genérica representada como un espacio euclidiano 3D, denominado Master Manifold, (b) Protocolo maestro para cánceres representado como Master Manifold mediante el mapeo de la dimensión de clasificadores de enfermedades a tipos de tumores y Biomarcadores de mutaciones conductoras de ADN.

La variedad maestra propuesta se puede moldear para cualquier área terapéutica. Dado nuestro enfoque de la oncología, ahora ilustraremos cómo se puede moldear para una terapia contra el cáncer dirigida. La dimensión T que representa los tratamientos, con o sin el brazo de control T0, se transfiere tal cual como requisito previo. La dimensión B que representa los biomarcadores predictivos se completa con las mutaciones impulsoras de ADN, mientras que la dimensión C que representa los clasificadores de enfermedades se equipara con el tipo de tejido o el tipo de tumor. Es importante tener en cuenta que los ejes B, T y C de la variedad maestra son 'nominales' en lugar de valores continuos, por lo que no importa dónde se coloquen los diferentes componentes a lo largo de los ejes, siempre que todos los elementos de cada dimensión conjunto están incluidos. Por lo tanto, no sería correcto suponer que la dimensión B del biomarcador captura diferentes niveles de un biomarcador en particular; más bien captura una serie de biomarcadores diferentes. A modo de construcción del cubo de 3, también se supone que las 3 dimensiones elegidas son mutuamente excluyentes en el sentido de que no hay superposición entre ninguno de los 3 ejes B, T y C. Esto tiene perfecto sentido en el contexto de objetivos terapias contra el cáncer, ya que habrá poco margen para la confusión entre tratamientos, biomarcadores y clasificadores de enfermedades.

La representación dimensional simplista descrita anteriormente ayuda a visualizar el espacio de diseño de los protocolos maestros. Veamos cómo podemos detectar, o recuperar, o incluso crear nuevos diseños de cestas y paraguas. Una vez que hemos identificado las mutaciones a las que se dirige el mecanismo de acción del fármaco intervencionista, podemos fijar la dimensión B y tomar proyecciones en el plano T,C bidimensional produce los diseños de ensayo Basket (Fig. 3a). Como era de esperar, este diseño se dirige a mutaciones presentes en diferentes tipos de tumores. A continuación, si nos enfocamos en un tipo de tumor en particular, mantenemos la dimensión C fija, tomamos proyecciones en el plano B, T que produce el Enriquecimiento (Fig. 3b), Umbrella (Fig. 3c) y el Matrix Trial más complejo. diseños (Fig. 3d), todos obtenidos como subespacios incrustados del espacio de diseño de protocolos maestros. Recordamos que en los diseños Basket los subgrupos se definen por tipo de tumor, mientras que en los diseños Umbrella y Enrichment los subgrupos se definen por mutaciones.

Proyecciones que producen diseños de ensayos de protocolo maestro como subespacios.

En la siguiente sección, implementamos el marco de hipersuperficies en un ejemplo específico de un diseño de prueba de canasta en oncología.

En 19, se estudiaron distintos patrones de alteraciones genéticas, a saber, las mutaciones N-RAS y BRAF, en cuatro grupos de melanomas primarios (Daño crónico inducido por el sol (CSD), Non-CSD, Mucosal, Acral) ya que estas mutaciones se encontraron en tejido muestras con potencial de ser predictivas de respuesta al tratamiento. El análisis mostró que las mutaciones en BRAF se asociaron significativamente con los subtipos de melanoma, mientras que las mutaciones en N-RAS no exhibieron ninguna asociación estadísticamente significativa con los cuatro tipos de melanomas. Dado que la mutación BRAF V600 resultó en la activación de la señalización posterior de la proteína quinasa activada por mitógeno, se identificó al vemurafenib como un fármaco dirigido que inhibe esta quinasa. Esto condujo a una mejor supervivencia para el subgrupo positivo para biomarcadores definido por BRAF en el melanoma metastásico. Ahora resumimos estos hallazgos geométricamente utilizando la variedad maestra (es decir, el cubo de 3) definida anteriormente con las 3 dimensiones:

como se muestra en la figura 4a. La parte sombreada de la hipersuperficie representa una asociación estadísticamente significativa. Esta hipersuperficie sencilla nos permite tomar una proyección fijando la dimensión B en la mutación BRAF significativa en el plano 2D con las dimensiones de Tratamiento y Clasificadores (Fig. 4b). Como se puede ver, esta forma de representación ya produce un diseño de canasta potencial del estudio posterior de Vemurafenib en cánceres de melanoma.

Asociación significativa de BRAF con tipos de tumores de melanoma que conducen al diseño de canasta de Vemurafenib.

Tras la mejora de la supervivencia de los pacientes positivos para BRAF en los cánceres de melanoma, la caracterización del panorama genético de los tipos de tumores identificó las mutaciones BRAF V600 en muchos cánceres no melanoma también20 asociadas con resultados de supervivencia deficientes. Esto motivó entonces uno de los primeros ensayos combinados conocidos para estudiar la eficacia de Vemurafenib en el tratamiento de ciertos cánceres no melanoma con mutación BRAF V60021. El diseño del estudio inicial al comienzo del ensayo difería del diseño del estudio publicado en 21, ya que se cambiaron los grupos de diferentes tipos de tumores durante el transcurso del ensayo. Como tal, el diseño publicado también difiere del diseño posterior a la adaptación. Ahora explicamos el diseño geométricamente usando los dos puntos de tiempo diferentes. Al comienzo de la prueba, las 3 dimensiones de la variedad maestra (3 cubos) eran:

como se muestra en la Fig. 5a. Los tipos de tumores 'Todos los demás' incluyeron cáncer de cuello uterino, tumor cerebral, de cabeza y cuello, esofágico y gástrico, pancreático, sarcoma y carcinoma de tipo primario desconocido. Nuevamente, tomar una proyección en el plano 2D habiendo fijado el biomarcador BRAF produce la canasta de diferentes tipos de tumores etiquetados por BRAF (Fig. 5b).

Diseño original de prueba de canasta de Vemurafenib para cánceres no melanoma con mutación BRAF.

El diseño de la plataforma adaptativa permitió realizar cambios durante la prueba. En particular, debido a la resistencia al vemurafenib en el cáncer colorrectal, era necesario combinar un anticuerpo anti-EGFR, Cetuximab, para esta cohorte específica de tumor. Además, debido a problemas de reclutamiento temprano, los cánceres de mama tuvieron que incluirse en el subgrupo "Todos los demás", mientras que el mieloma múltiple y de ovario se descartaron debido a números insuficientes. En cambio, se agregaron dos nuevos tipos de tumores (clasificadores de enfermedades), a saber, la enfermedad de Erdheim-Chester (ECD)/histiocitosis de células de Langerhans (LCH) y el cáncer de tiroides anaplásico. Cualquier cambio posterior a la adaptación es fácil de modificar dentro del marco de hipersuperficies modificando el conjunto de dimensiones del cubo de 3:

como se muestra en la Fig. 6a. Como antes, la proyección del biomarcador en el plano 2D de Tratamientos y Clasificadores produce el diseño de canasta de Vemurafenib (monoterapia y terapia combinada) dirigida a la mutación BRAF para los cánceres no melanoma antes mencionados (Fig. 6b). Esta representación, por lo tanto, es una ilustración precisa de los subtipos de tumores antes y después de la adaptación en comparación con la figura del diseño del estudio original publicada en21 que oscurece la cohorte "Todos los demás" y sugiere incorrectamente los cánceres de ovario y mieloma múltiple como cohortes, ya que estos no se formaron parte del análisis.

Diseño de prueba de canasta de vemurafenib para cánceres no melanoma con mutación BRAF después de la adaptación.

Las Figuras 4, 5 y 6 demuestran la utilidad del marco de hipersuperficie de la variedad maestra (3 cubos) no solo para capturar la asociación estadísticamente significativa geométricamente sino también las proyecciones relevantes en los planos 2D revelan inmediatamente el diseño de prueba de la canasta integrado en la variedad que proporcionaría útil herramienta de visualización para que los investigadores clínicos planifiquen un estudio. De manera similar al ejemplo anterior de un diseño de prueba de canasta, la variedad maestra se puede presentar como una prueba general (p. ej., FOCUS 44 y Lung-MAP5) o, de hecho, como una prueba de matriz más compleja7,9 que involucra múltiples tratamientos, múltiples mutaciones y/o múltiples tipos de tumores.

Hemos ilustrado que los diseños de prueba de los protocolos de canasta, paraguas y maestro se pueden representar geométricamente a través de hipersuperficies. Esto era plausible porque los protocolos maestros tienen un conjunto de datos subyacente que es inherentemente de alta dimensión. Para sacar una inferencia basada en hipótesis a partir de un conjunto de datos genéticos tan dimensionales, uno corre el riesgo de perderse la forma y la estructura de los datos generales. Al igual que en un ensayo clínico estándar, los conjuntos de datos "pequeños" se analizan utilizando estadísticas de resumen para obtener una impresión de los datos, es posible que resumir datos de gran dimensión mediante tablas y estadísticas descriptivas no sirva para obtener una comprensión más profunda de los datos. Por lo tanto, se requieren técnicas de visualización apropiadas para el análisis exploratorio de datos biomédicos de alta dimensión, lo que se vuelve aún más desafiante cuando se integran diferentes tipos de datos, por ejemplo, clínicos, de expresión génica, etc. La geometría, siendo intrínsecamente una rama visual de la ciencia matemática, puede ayudar a la construcción de dicho análisis exploratorio que no solo podría ayudar a descubrir subgrupos potenciales que comparten un patrón específico de mediciones de biomarcadores, sino que también proporcionaría una mejor comprensión del diseño de protocolos maestros y guiaría el análisis supervisado o no supervisado.

En nuestra novedosa construcción geométrica de Master Manifold, hemos mostrado cómo los métodos propuestos se pueden aplicar con datos reales mediante la asignación de cada dimensión de hipersuperficie con clasificador de enfermedades, biomarcadores predictivos y brazos de tratamiento. Esto se ha aclarado aún más al incluir un ejemplo concreto de terapia dirigida contra el cáncer con tipos de tumores y mutaciones. En trabajos futuros, se utilizarán subconjuntos de datos de cáncer de alta dimensión para generar hipersuperficies del mundo real cuya visualización en términos de forma y estructura guiará a los investigadores y oncólogos sobre qué partes de la superficie deben ser áreas de enfoque para ayudar a lograr los objetivos de los estudios de eficacia. , similar a cómo los diagramas de contorno de los modelos de aumento de dosis o de fármaco dual ayudan a los investigadores a centrarse en los estudios de Fase 1 para lograr las dosis máximas toleradas o las toxicidades limitantes de la dosis.

Las áreas de enfoque para futuras investigaciones que emanan de nuestro enfoque pueden incluir la representación de análisis exploratorios utilizando hipersuperficies para visualizar patrones de datos de biomarcadores registrados y faltantes22, visualizar asociaciones significativas agnósticas de tumores23 para ayudar a identificar posibles diseños subyacentes de ensayos e integrar datos multimodales24 a lo largo de múltiples dimensiones de una hipersuperficie para obtener una comprensión holística de tipos de datos aparentemente dispares que contribuyen a los resultados deseados de la enfermedad.

La representación geométrica de los protocolos maestros en términos de hipersuperficies tridimensionales establecidas aquí allana el camino para la generalización a diseños de ensayos innovadores de 4 dimensiones y potencialmente de mayor dimensión para la terapéutica del cáncer donde el interés está en desarrollar fármacos multiómicos. Por lo tanto, además del fármaco dirigido al clasificador de la enfermedad y al biomarcador o mutación, se seleccionarían objetivos biológicos adicionales de un panel de transcriptómica, proteómica y otras multiómicas unicelulares que pueden ayudar a diseñar tratamientos personalizados más efectivos y terapias combinadas que mejoren incorporar el microambiente tumoral.

No se generaron ni analizaron conjuntos de datos durante el presente estudio.

Buyse, M. et al. Integración de biomarcadores en ensayos clínicos. Experto Rev. Mol. Diagnóstico 11, 171–182 (2011).

Artículo PubMed Google Académico

Gosho, M., Nagashima, K. & Sato, Y. Diseños de estudio y análisis estadísticos para la investigación de biomarcadores. Sensores 12, 8966–8986 (2012).

Artículo CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar

Simon, R. Diseño de ensayos clínicos basados ​​en biomarcadores. Mentón. clin. oncol. 3, 39 (2014).

Académico de Google de PubMed

Kaplan, R. et al. Evaluación de muchos tratamientos y biomarcadores en oncología: un nuevo diseño. J. Clin. oncol. 31, 4562–4570 (2013).

Artículo PubMed Google Académico

Herbst, RS et al. Lung Master Protocol (Lung-MAP): un protocolo basado en biomarcadores para acelerar el desarrollo de terapias para el cáncer de pulmón de células escamosas: SWOG S1400. clin. Cáncer Res. 21, 1514–1524 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Heinrich, MC et al. Estudio abierto de fase II que evalúa la actividad de imatinib en el tratamiento de neoplasias malignas potencialmente mortales que se sabe que están asociadas con tirosina quinasas sensibles a imatinib. clin. Cáncer Res. 14, 2717–2725 (2008).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Woodcock, J. & LaVange, LM Protocolos maestros para estudiar múltiples terapias, múltiples enfermedades o ambas. N. ingl. J.Med. 377, 62–70 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Renfro, LA & Sargent, DJ Controversias estadísticas en la investigación clínica: ensayos de canasta, ensayos generales y otros protocolos maestros: una revisión y ejemplos. Ana. oncol. 28, 34–43 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Middleton, G. et al. El ensayo nacional de matriz pulmonar: traducción de la biología de la estratificación en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. Ana. oncol. 26, 2464–2469 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gandhi, M. et al. Caracterización de próxima generación de la enciclopedia de líneas celulares de cáncer. Naturaleza 569, 503–508 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central ADS Google Scholar

Qian, J. et al. Un modelo de pancáncer del microambiente tumoral heterogéneo revelado por el perfil de una sola célula. Resolución celular 30, 745–762 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lum, PY et al. Extraer información de la forma de datos complejos mediante topología. ciencia Rep. 3, 1236 (2013).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Snasel, V., Nowakova, J., Xhafa, F. & Barolli, L. Enfoques geométricos y topológicos de Big Data. futuro genero computar sist. 67, 286–296 (2017).

Artículo Google Académico

Cecil, TE & Ryan, PJ Geometría de hipersuperficies. Monografías de Springer en Matemáticas (Springer, 2015).

Libro Google Académico

Simionescu, PA & Beale, D. Visualización de hipersuperficies y funciones (objetivas) multivariables por optimización global parcial. Vis. computar 20, 665–681 (2004).

Artículo Google Académico

Renfro, L. & Mandrekar, S. Definiciones y propiedades estadísticas de protocolos maestros para medicina personalizada en oncología. J. Biofarmacia. Estadística 28, 217–228 (2018).

Artículo PubMed Google Académico

Administración de Alimentos y Medicamentos. Protocolos maestros: estrategias eficientes de diseño de ensayos clínicos para acelerar el desarrollo de medicamentos y productos biológicos oncológicos (Guía preliminar para la industria, Administración de Alimentos y Medicamentos, 2018).

Google Académico

Stallard, N., Todd, S., Parashar, D., Kimani, PK & Renfro, L. Sobre la necesidad de ajustar por multiplicidad en ensayos clínicos confirmatorios con protocolos maestros. Ana. oncol. 30, P506-509 (2019).

Artículo Google Académico

Curtin, JA et al. Distintos conjuntos de alteraciones genéticas en el melanoma. N. ingl. J.Med. 353, 2135–2147 (2005).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Weinstein, JN et al. Proyecto de análisis pan-cáncer del atlas del genoma del cáncer. Nat. Gineta. 45, 1113–1120 (2013).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Hyman, DM et al. Vemurafenib en cánceres múltiples no melanoma con mutaciones BRAF V600. N. ingl. J.Med. 373, 726–736 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fernstad, SJ Para identificar lo que no está allí: una definición de patrones de ausencia y evaluación de la visualización de valores perdidos. información Vis. 18, 230–250 (2019).

Artículo Google Académico

Li, IW, Krishnamurthy, N., Wei, G. y Li, G. Oportunidades y desafíos en el desarrollo de fármacos anticancerígenos independientes de los tejidos. J. Tratamiento de metástasis del cáncer. 6, 14 (2020).

CAS Google Académico

Boehm, KM et al. Aprovechar la integración de datos multimodales para avanzar en la oncología de precisión. Nat. Rev. Cáncer 22, 114–126 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Académico

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División de Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina de Warwick, Universidad de Warwick, Coventry, Reino Unido

Deepak Parashar

Centro de Investigación del Cáncer de Warwick, Universidad de Warwick, Coventry, Reino Unido

Deepak Parashar

El Instituto Alan Turing de Ciencia de Datos e Inteligencia Artificial, The British Library, Londres, Reino Unido

Deepak Parashar

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DP conceptualizó la idea de investigación, preparó las cifras y escribió el manuscrito.

Correspondencia a Deepak Parashar.

El autor declara que no hay conflictos de intereses.

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Parashar, D. Desbloqueo de terapias multidimensionales contra el cáncer mediante la ciencia de datos geométricos. Informe científico 13, 8255 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34853-x

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Recibido: 17 agosto 2021

Aceptado: 09 mayo 2023

Publicado: 22 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34853-x

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